ホスファチジルイノシトール3キナーゼ

ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）とは、細胞膜に存在するホスファチジルイノシトールなどのイノシトールリン脂質のイノシトール環第3位の水酸基をリン酸化する酵素の総称である。¹

PI3Kファミリーは、その構造や基質特異性などからクラスI、クラスII、クラスIIIの3つの主要なクラスに分類される。¹ 中でも生体内において最も詳細に研究されているのがクラスI PI3Kであり、受容体型チロシンキナーゼやGタンパク質共役受容体などの上流刺激によって活性化される。²

クラスI PI3Kは、調節サブユニット（p85など）と触媒サブユニット（p110など）から構成されるヘテロ二量体として存在している。¹ 通常の状態では調節サブユニットが触媒サブユニットの活性を抑制しているが、細胞外シグナルが受容体に結合してチロシン残基がリン酸化されると、調節サブユニットのSH2ドメインを介して酵素複合体が細胞膜へとリクルートされ、活性化が引き起こされる。²

活性化したPI3Kは、細胞膜上のホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PIP2）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸（PIP3）を生成する。¹ 生成されたPIP3は、プレクストリンホモロジー（PH）ドメインを持つ下流のタンパク質を細胞膜へと呼び集める。² その代表的な下流分子がセリン・スレオニンキナーゼであるAkt（別名PKB）やPDK1であり、これらが活性化されることでPI3K-Aktシグナル伝達経路が形成される。¹

PI3K-Aktシグナル伝達経路は、細胞増殖、細胞生存、細胞周期の進行、糖代謝、タンパク質合成など、多岐にわたる重要な細胞機能の調節を担っている。² 特にアポトーシスを抑制して細胞の生存を促す作用や、インスリン刺激に応答したグルコース取り込みを促進する代謝調節において中心的な役割を果たしている。¹

その一方で、このPI3K経路の異常な活性化や遺伝子変異は、がんの発生、浸潤、転移、および薬剤耐性の獲得に深く関与していることが知られている。² そのため、PI3Kはがん治療における重要な分子標的の一つとなっており、触媒サブユニットなどをターゲットとしたさまざまな阻害剤の開発や臨床応用が進められている。¹