ヒストン脱アセチル化

ヒストン脱アセチル化とは、ヒストンのアミノ末端テールにあるリシン残基からアセチル基が酵素的に除去される化学反応のことである。¹

真核生物のゲノムDNAは、ヒストンと呼ばれる塩基性タンパク質に巻き付いてクロマチン構造を形成している。²

ヒストンのアセチル化状態は、遺伝子発現の調節において極めて重要な役割を果たしている。¹

通常、ヒストンがアセチル化されると、リシン残基が持つ正の電荷が中和され、負の電荷を持つDNAとの間の静電的相互作用が弱まる。¹

これによりクロマチン構造が弛緩し、転写因子やRNAポリメラーゼなどの転写に関与する因子がDNAへアクセスしやすくなるため、遺伝子発現が活性化される。¹

これとは逆に、ヒストン脱アセチル化が起きると、リシン残基の正の電荷が回復し、DNAとヒストンの結合が強固になる。¹

その結果、クロマチン構造が凝縮されてヘテロクロマチン化が促進され、転写因子等の接近が妨げられるため、遺伝子発現は抑制（サイレンシング）されることとなる。¹

この可逆的な化学修飾はエピジェネティクスの主要な機構の一つであり、DNAの塩基配列を変化させることなく、細胞の運命決定、分化、増殖、および発生の各段階における適切な遺伝子発現プログラムの維持に寄与している。³

この反応を触媒するのがヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）であり、アセチル基を付加するヒストンアセチル化酵素（HAT）と拮抗的に働くことで、細胞内のアセチル化レベルのダイナミックな均衡を保っている。⁴

ヒストン脱アセチル化酵素の異常な活性化や機能不全は、遺伝子発現の制御異常を引き起こし、癌をはじめとする様々な疾患の発症や進展に関与していることが知られている。²

そのため、ヒストン脱アセチル化を標的としたHDAC阻害剤などの薬剤の開発が進められており、がん治療薬としての臨床応用や研究が活発に行われている。⁴