ユビキチンプロテアソーム系

ユビキチンプロテアソーム系とは、真核生物の細胞内において不要になったタンパク質や異常なタンパク質を選択的に分解するための主要なタンパク質分解経路である。¹

この系によるタンパク質分解は、主に2つの連続するステップ、すなわち標的タンパク質へのユビキチンの共有結合による標識付け（ユビキチン化）と、ユビキチン化されたタンパク質のプロテアソームによる分解から成り立っている。²

ユビキチンは76個のアミノ酸からなる小型の調節タンパク質であり、真核生物の間で極めて高度に保存されている。¹

タンパク質を標識付けするユビキチン化反応には、3種類の酵素がカスケード状に関与している。²

まず、ユビキチン活性化酵素（E1）がATPのエネルギーを使用してユビキチンを活性化し、自身とチオエステル結合を形成する。¹

次に、活性化されたユビキチンはユビキチン結合酵素（E2）へと転移される。²

最後に、ユビキチンリガーゼ（E3）が基質となる特定のタンパク質を特異的に認識し、E2に結合しているユビキチンを標的タンパク質のリジン残基へと転移させる。¹

このE1、E2、E3による一連の酵素反応が繰り返し行われることで、標的タンパク質上のユビキチンにさらに別のユビキチンが次々と結合し、ポリユビキチン鎖が形成される。²

ポリユビキチン鎖によって標識されたタンパク質は、細胞内の巨大なタンパク質複合体であるプロテアソーム、特に26Sプロテアソームへと運ばれる。¹

26Sプロテアソームは、タンパク質を分解する触媒中心を持つ「20Sコア粒子」と、ポリユビキチン鎖を認識して基質を解きほぐす「19S調節粒子」から構成されている。²

プロテアソームの調節粒子に認識された標的タンパク質は、結合していたユビキチンが脱ユビキチン化酵素によって切り離された後、ATPのエネルギーを利用して構造が解きほぐされ、コア粒子の内部へと送り込まれる。¹

コア粒子の内部にはペプチダーゼ活性を持つ部位が存在しており、送り込まれたタンパク質は短いペプチドやアミノ酸へと加水分解される。²

ユビキチンプロテアソーム系は、細胞周期の制御、シグナル伝達、転写制御、免疫応答、さらには品質管理機構として異常なタンパク質の蓄積を防ぐなど、細胞の恒常性維持に不可欠な多様な生命現象を制御している。¹

この分解システムの異常や破綻は、神経変性疾患、悪性腫瘍、免疫疾患など、様々なヒトの疾患の発症に深く関与していることが知られている。²