BRD4

BRD4とは、エピジェネティクスの制御や遺伝子の転写調節において中心的な役割を果たすタンパク質であり、ブロモドメインおよびファミリー特異的なドメインを持つBETタンパク質ファミリーに属する分子である。¹ BRD4は、染色体上のヒストン尾部に存在するアセチル化されたリシン残基を認識して結合する特性を持っており、これにより様々な転写因子やRNAポリメラーゼII複合体を遺伝子のプロモーター領域やエンハンサー領域へとリクルートする働きを担っている。²

細胞内においてBRD4は、細胞周期の進行、細胞分裂、およびDNAの複製タイミングの制御など、正常な細胞増殖に不可欠な多様な生理的機能に関与している。¹ 特に胚発生の過程や幹細胞の分化維持においても重要なシグナル伝達経路を調節することが明らかにされており、個体の発生と維持において根幹的な役割を果たしている因子である。¹

一方で、近年の分子生物学および医学の研究により、BRD4の機能異常や過剰な活性化が様々な疾患、特に悪性腫瘍の発症や進展に深く関与していることが突き止められている。¹ 多くのがん種において、BRD4はMYCなどの強力ながん遺伝子の転写を異常に亢進させるマスターレギュレーターとして機能し、腫瘍の増殖や薬剤耐性の獲得を促すことが示されている。² また、白血病の一種であるNUT癌においては、BRD4が別の遺伝子と染色体転座を起こすことでキメラタンパク質を形成し、強力な癌化の引き金となることが知られている。¹

このような背景から、BRD4は癌治療における極めて有望な分子標的の一つとして注目を集めており、その活性を阻害する低分子化合物の開発が世界中で精力的に進められている。² BRD4のブロモドメインとアセチル化ヒストンとの結合を競合的に阻害するBET阻害剤と呼ばれる薬剤群は、がん細胞特有の遺伝子発現プログラムを不活化することで、強力な抗腫瘍効果を示すことが臨床試験などで示されている。¹ 腫瘍学領域だけでなく、炎症性疾患や心血管疾患など、エピジェネティクスの異常が関与する幅広い病態に対しても、BRD4を標的とした治療戦略の有効性が検証されている。²