ヒストンアセチル化

ヒストンアセチル化とは、クロマチンを構成するヒストンのアミノ末端テールにあるリシン残基にアセチル基が転移されるエピジェネティクス的な修飾機構のことである。¹

真核生物のDNAは、塩基性タンパク質であるヒストン（H2A、H2B、H3、H4の4種類からなるオクタマー）に巻きついてヌクレオソームを形成し、さらに高次構造をとることでクロマチンとして細胞核内に収められている。² ヒストンのN末端領域にはリシン残基をはじめとする多くの塩基性アミノ酸が豊富に含まれており、これらはマイナス電荷を帯びたDNAのリン酸骨格と静電的に強く結合している。³ ヒストンアセチル化が起きると、リシン残基が持つ正の電荷が中和されるため、DNAとヒストンの親和性が低下してクロマチン構造が弛緩する。¹ この構造変化により、転写因子やRNAポリメラーゼなどの転写に関与するタンパク質がDNA上の標的配列へアクセスしやすくなり、結果として遺伝子発現が活性化される。²

ヒストンアセチル化の状態は、アセチル基を付加するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）と、アセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）という2種類の酵素の拮抗的な働きによって動的に制御されている。¹ HATは転写共役因子としても機能することが多く、遺伝子発現の誘導時にプロモーター領域へリクルートされてアセチル化を促進する。³ 反対に、HDACはアセチル基を取り除くことでクロマチンを凝縮させ、転写を抑制する働きを持つ。²

このようなヒストンの化学修飾やDNAメチル化などのエピジェネティックな制御異常は、細胞の分化や増殖の異常を引き起こすだけでなく、がんをはじめとする様々な疾患の発症や進展に深く関与していることが知られている。³ 特にヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の機能異常は多くの腫瘍で観察されるため、HDACを標的とした阻害剤が抗がん剤として開発され、臨床応用されている。¹ また、ヒストンアセチル化は神経細胞における記憶や学習といった高次脳機能の維持や、代謝調節、免疫応答など幅広い生体プロセスにおいて中心的な役割を果たしている。²