キナーゼ阻害薬

キナーゼ阻害薬とは、タンパク質キナーゼ（プロテインキナーゼ）の触媒活性を特異的に抑制し、細胞内のシグナル伝達経路を遮断する低分子化合物あるいは抗体医薬品などの総称である。国立がん研究センターがん情報サービスによると、がんの分子標的薬の多くはキナーゼ阻害薬であり、がん細胞の増殖や生存に関わる特定の分子を標的にしてその働きを抑える特徴を持つ。¹

タンパク質キナーゼは、ATPの末端リン酸基を標的タンパク質の特定のアミノ酸残基（主にセリン、スレオニン、チロシン）に転移させるリン酸化反応を触媒する酵素群である。このリン酸化は、細胞分裂、細胞分化、アポトーシス、転写調節など、多岐にわたる細胞機能の制御において中心的な役割を果たしている。しかし、遺伝子の変異、遺伝子増幅、染色体転座などによってこれらの酵素が恒常的に活性化されると、細胞の異常増殖が引き起こされ、悪性腫瘍や自己免疫疾患などの疾患の発症・進展につながる。キナーゼ阻害薬は、このような異常に活性化したキナーゼの活性部位に結合したり、ATPの結合を競合的に阻害したりすることで、下流へのシグナル伝達を断ち切り、疾患の病態を改善する。

臨床医学および薬理学の分野において、キナーゼ阻害薬は主に悪性腫瘍（がん）の薬物療法（化学療法）において飛躍的な治療成績の向上をもたらしてきた。例えば、慢性骨髄性白血病（CML）の原因となるBCR-ABL融合チロシンキナーゼを標的とするイマチニブは、分子標的治療の歴史的な成功例として知られている。また、非小細胞肺がんにおける上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異やALK融合遺伝子などを標的とした数々のチロシンキナーゼ阻害薬が開発され、個別化医療（プレシジョン・メディシン）の基盤を形成している。さらに、がん領域にとどまらず、関節リウマチなどの免疫疾患や炎症性疾患の治療においても、ヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害するJAK阻害薬が広く臨床応用されている。医薬品医療機器総合機構（PMDA）の審査報告書等でも、多くのキナーゼ阻害薬の薬効薬理や作用機序が詳細に定義されている。²