HIF-α

HIF-αとは、哺乳類の細胞が酸素濃度の低下に適応するために中心的な役割を果たす転写因子である低酸素誘導因子の構成サブユニットの一つである。^{1 2}

低酸素誘導因子（HIF）は、酸素濃度が十分に足りている常酸素状態と、酸素が欠乏している低酸素状態の切り替えを感知する分子として機能するヘテロ二量体のタンパク質である。²

HIFはαサブユニット（HIF-α）とβサブユニット（HIF-β）という2つのタンパク質が結合して構成されており、そのうちHIF-αにはHIF-1α、HIF-2α、HIF-3αといった複数のアイソフォームが存在している。¹

常酸素状態において、HIF-αはプロリル水酸化酵素（PHD）によって特定のアミノ酸残基が水酸化を受ける。²

この水酸化されたHIF-αは、フォン・ヒッペル・リンドウ病の原因遺伝子産物であるVHLタンパク質を含むユビキチンリガーゼ複合体によって認識され、プロテアソームを介したタンパク質分解を受けるため、細胞内での存在量は常に低く抑えられている。²

しかし、低酸素状態になるとプロリル水酸化酵素の活性が低下し、HIF-αの水酸化が抑制される。²

その結果、HIF-αは分解されずに細胞内に蓄積し、核内へと移行してHIF-βと結合を形成する。²

核内で複合体となったHIFは、ターゲット遺伝子のプロモーター領域やエンハンサー領域に存在する低酸素応答配列（HRE）に特異的に結合する。¹

これにより、エリスロポエチン（EPO）や血管内皮細胞増殖因子（VEGF）をはじめとする、赤血球の産生促進や血管新生、糖代謝に関わる様々な遺伝子の転写が活性化される。¹

このようにHIF-αは、生体が低酸素という過酷な環境変化に直面した際、組織への酸素供給量を増加させたりエネルギー代謝を低酸素適応型へとシフトさせたりすることで細胞の生存を維持するための生体防御メカニズムにおいて極めて重要な役割を果たしている。²