HIF-2α

HIF-2αとは、低酸素状態に対する細胞の適応反応を仲介する主要な転写因子である低酸素誘導因子（HIF）の構成サブユニットの一つであり、EPAS1遺伝子によってコードされているタンパク質である。^{1 2}

低酸素誘導因子（HIF）は、酸素濃度の低下に反応して活性化するヘテロ二量体の転写因子であり、酸素のホメオスタシス維持に中心的な役割を果たしている。^{3 2}

HIFは基本構造としてαサブユニットとβサブユニット（ARNT）を有しており、そのうちαサブユニットには主にHIF-1αとHIF-2αという主要なアイソフォームが存在している。²

通常酸素濃度（常酸素状態）下において、HIF-2αのプロリン残基はプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）によって水酸化を受ける。⁴

この水酸化されたプロリン残基にはフォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）タンパク質を含むユビキチンリガーゼ複合体が認識して結合し、プロテアソームを介したタンパク質分解に付されるため、HIF-2αの細胞内発現量は極めて低く抑えられている。⁴

一方で、組織が低酸素状態に陥ると、プロリルヒドロキシラーゼの酵素活性が低下または抑制される。³

これによりHIF-2αのプロリン残基は水酸化されなくなり、VHLによる認識およびユビキチン化が回避されるため、HIF-2αは安定化して細胞質から核内へと移行する。⁴

核内に移行したHIF-2αは、βサブユニットと結合してヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子のプロモーター領域やエンハンサー領域に存在する低酸素応答配列（HRE）に特異的に結合する。²

HIF-1αとHIF-2αは低酸素応答配列を介して多くの標的遺伝子を共有する一方で、それぞれ特異的な標的遺伝子の転写調節も行っていることが知られている。²

HIF-2αは特に、赤血球生成を促進するエリスロポエチン（EPO）の遺伝子発現において主要な転写調節因子として機能しており、全身の酸素運搬能力の調節に深く関与している。³

また、HIF-2αは血管新生、鉄代謝、細胞増殖、解糖系などの生理学的プロセスに関与する様々な遺伝子の転写も活性化する。²

生理学的な役割にとどまらず、HIF-2αは腫瘍の進展やがんの微小環境においても重要な病態生理学的意義を持つ。⁴

多くの固形がんにおいて、低酸素環境に適応するためにHIF-2αが恒常的に活性化または過剰発現しており、これががん細胞の増殖、転移、血管新生、および治療抵抗性の獲得を誘導することが報告されている。⁴

さらに、VHL病に関連する腎細胞癌などでは、VHLの遺伝子変異や機能異常によって酸素濃度に関わらずHIF-2αが異常に蓄積し、腫瘍形成の直接的な原因となることが明らかにされている。⁴

このような分子機構の解明に伴い、HIF-2αはがんや貧血などの疾患に対する新規治療薬の魅力的な分子標的として注目を集めるようになった。^{3 4}

特に腎細胞癌などの分野においては、HIF-2αの機能を直接阻害する低分子化合物であるHIF-2α阻害薬の開発が進められ、臨床応用されている。((国立情報学研究所 CiNii Research: https://cir.nii.ac.jp/crid/1390282680295