KLHL3とは｜健康用語WEB事典

KLHL3とは、ケルチ様ペプチドファミリーに属するタンパク質であり、ヒトではKLHL3遺伝子によってコードされている遺伝子産物である。¹

本タンパク質は、ユビキチン・プロテアソーム系において基質特異性を決定するアダプタータンパク質として機能する Cullin-3（CUL3）ベースのE3ユビキチンリガーゼ複合体の構成要素として重要な役割を果たしている。²

KLHL3は、腎臓の遠位尿細管および集合管において、WNKキナーゼ（WNK1やWNK4など）をユビキチン化の標的として認識し、その分解を促進することで知られている。³

このKLHL3を介したWNKキナーゼの制御機構は、体液量、血圧、およびカリウムの恒常性維持において中心的な役割を果たしているNCC（ナトリウム・塩化物共輸送体）やROMKチャネルなどのイオンチャネルおよびトランスポーターの活性調節に直接関与している。⁴

人類の遺伝学および臨床医学において、KLHL3遺伝子の変異は常染色体優性遺伝または常染色体劣性遺伝形式をとる偽性低アルドステロン症II型（別名ゴードン症候群）の原因となることが明らかにされている。⁵

偽性低アルドステロン症II型を引き起こすKLHL3のアミノ酸置換などの変異は、Cullin-3との相互作用やWNKキナーゼとの結合親和性を低下させ、その結果としてWNKキナーゼの分解障害と過剰な蓄積を引き起こす。⁶

WNKキナーゼの異常な蓄積は下流のキナーゼカスケードを異常活性化させ、腎臓における塩分の過剰な再吸収を促進することで高血圧および高カリウム血症を誘発する機序が解明されている。⁷

構造的には、KLHL3はBTBドメイン、BACKドメイン、および複数のケルチ様リピートドメインを有しており、BTBドメインを介してCullin-3と結合し、ケルチ様リピートドメインを介して標的タンパク質であるWNKキナーゼの特定の配列を特異的に認識して結合する。⁸

このように、KLHL3は単なる細胞内タンパク質の分解調節因子にとどまらず、ヒトの腎臓生理学における血圧調節メカニズムの根幹を担う極めて重要な分子として、基礎医学および臨床医学の双方の領域において活発に研究が進められている。⁹

参考文献・出典

Entrez Gene: KLHL3 kelch like family member 3 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/26246 ↩
KLHL3 - Kelch-like family member 3 - Homo sapiens (Human) - KLHL3 protein & gene - UniProt: https://www.uniprot.org/uniprot/Q9UH77 ↩
Mutation of KLHL3 and CUL3 causes pseudohypoaldosteronism type II - Nature Genetics: https://www.nature.com/articles/ng.1060 ↩
KLHL3 and CUL3ubiquitin ligase complex and blood pressure regulation - Current Opinion in Nephrology and Hypertension: https://journals.lww.com/co-nephrolhy/fulltext/2014/03000/klhl3_and_cul3_ubiquitin_ligase_complex_and_blood.14.aspx ↩
Mutations in KLHL3 and CUL3 cause pseudohypoaldosteronism type II - Nature Genetics: https://www.nature.com/articles/ng.1060 ↩
KLHL3 mutations in pseudohypoaldosteronism type II and the role of Cullin-3-based E3 ligase - Kidney International: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S008525381530520X ↩
Molecular mechanisms of WNK kinase signaling in blood pressure regulation - Pflügers Archiv - European Journal of Physiology: https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-013-1327-z ↩
Crystal structure of the Kelch repeat domain of KLHL3 and its interaction with WNK kinases - Biochemical and Biophysical Research Communications: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X1301016X ↩
The Ubiquitin-Proteasome System in Kidney Disease: Focus on KLHL3 and WNK Signaling - Journal of the American Society of Nephrology: https://jasn.asnjournals.org/content/27/11/3257 ↩

関連する用語

この用語に言及するページ

参考文献・出典