DNA修復

DNA修復とは、生体の細胞が持つ遺伝情報の本体であるDNAの塩基配列に生じた損傷や変異を認識し、これを元の正常な状態に復元する一連の分子機構の総称である。¹

地球上のあらゆる生物は、太陽光に含まれる紫外線や放射線といった外部からの物理的ストレスだけでなく、代謝の過程で生じる活性酸素種などの化学物質によって、常にDNAの損傷という脅威にさらされている。²

これらのDNAへの損傷がそのまま放置されたり、複製の過程で誤って固定されたりすると、遺伝子の突然変異や染色体異常を引き起こす原因となる。³

細胞がこのようなゲノムの不安定化を回避し、生存を維持するために不可欠なシステムとしてDNA修復機構が備わっている。⁴

DNAに生じる損傷の形態は多岐にわたるため、細胞内にはいくつかの異なる修復経路が存在し、損傷の種類に応じて適切な経路が選択されて修復が行われる。⁵

代表的なDNA修復の仕組みの一つに光回復酵素（フォトリアーゼ）を介した光回復修復があり、これは紫外線によってDNA内に形成されたピリミジン二量体を可視光線のエネルギーを利用して直接切断し、元の塩基配列に戻す反応である。¹

また、DNAの一方の鎖のみに損傷がある場合には、健全なもう一方の鎖を鋳型として正確に修復を行うことができる。⁴

その代表例である塩基除去修復は、酸化やアルキル化などによって不適合となった個別の塩基をDNA glycosylase（DNAグリコシラーゼ）が認識して切り出した後、DNAポリメラーゼやDNAリガーゼが働いてDNA鎖を再合成し連結する機構である。⁴

もう一つの主要な経路であるヌクレオチド除去修復は、紫外線によるピリミジン二量体などの比較的大きなDNA付加体や、DNAの二重らせん構造を大きく歪める損傷を認識して修復する。⁴

このヌクレオチド除去修復では、損傷部位を含む数塩基から十数塩基の鎖を周囲の正常な部分ごと切り取り、空いた隙間をDNAポリメラーゼが合成してDNAリガーゼで封鎖する。¹

さらに、DNAの複製エラーによって生じた塩基対のミスマッチを訂正するのがミスマッチ修復であり、複製直後の娘鎖を認識して誤った塩基を切り取り、正確な配列に直すことで遺伝情報の忠実性を保っている。⁴

これらの一本鎖部分を鋳型として利用する修復機構に対し、DNAの二重らせんの双方が同時に切断される二重鎖切断は、細胞にとって極めて致死性の高い深刻なDNA損傷である。⁵

DNA二重鎖切断を修復する仕組みとしては、主として相同組み換え修復と非体制末端結合（ノンホモロガス末端結合）の2つの主要な経路が知られている。⁵

相同組み換え修復は、細胞周期のS期やG2期において、対をなす健全な姉妹染色分体などの相同な配列を鋳型として利用し、切断されたDNAの末端を正確に再結合させる正確性の高い修復機構である。⁴

一方の非相同末端結合は、細胞周期の進行状況に関わらずDNAの切断端を直接的に再結合させる機構であり、相同な鋳型を必要としないため迅速に働くが、結合の際に微小な塩基の欠失や付加といった変異を伴うことが多い。⁴

これらのDNA修復機構に何らかの遺伝的欠損や変異が生じると、細胞内にDNA損傷が蓄積し、癌（がん）の発生リスクが著しく高まることが知られている。³

例えば、ヌクレオチド除去修復の遺伝子異常に起因する疾患として色素性乾皮症があり、この疾患の患者は太陽光中の紫外線に対する感受性が極度に高く、皮膚癌などを高率に発症する。⁴

また、BRCA1やBRCA2といった相同組み換え修復に関与する分子の変異は、